La vitamina D
Perché l'entusiasmo per la vitamina D è così impermeabile alle prove scientifiche?
30/05/2022
di John M. Mandrola (cardiologo)
La storia della vitamina D è ricca di insegnamenti: offre una lezione magistrale di valutazione critica, collegando tra loro i concetti di plausibilità biologica, marcatori surrogati difettosi, studi osservazionali confusi e una serie di studi randomizzati controllati (RCT) che non mostrano alcun beneficio in termini di salute.
Eppure, nonostante l'assoluta mancanza di benefici riscontrata negli studi, il clamore intorno a questa molecola continua. E la pandemia non ha fatto altro che accrescerlo, visto che un'ondata di articoli ha riferito l'esistenza di un'associazione tra bassi livelli di vitamina D e COVID-19.
Le domande che mi pongo sono semplici: perché le prove scientifiche non convincono le persone? Di quanti studi non significativi abbiamo bisogno prima che i ricercatori smettano di studiare la vitamina D, i medici smettano di misurarne (di routine) i livelli e i pazienti smettano di sprecare denaro in questo integratore poco utile? Quali sono le implicazioni di questa mancanza di capacità di persuasione?
La plausibilità biologica e il fascino degli studi osservazionali
È noto da tempo che la vitamina D è fondamentale per la salute delle ossa e che può essere prodotta dalla pelle con l'esposizione al sole. Nell'ultimo decennio, tuttavia, gli esperti hanno notato che quasi tutti i tessuti e le cellule del nostro corpo sono dotati di un recettore per la vitamina D. Ne consegue che se un numero così elevato di cellule dell'organismo è in grado di attivare la vitamina D, questa deve essere fondamentale per la salute cardiovascolare, la funzione immunitaria, la prevenzione del cancro: in pratica, per tutto ciò che riguarda la salute.
Numerosi studi osservazionali hanno rilevato che bassi livelli sierici di vitamina D sono correlati a una maggiore mortalità per tutte le cause, per cancro, per malattie cardiovascolari e, ora, anche per COVID-19. Tuttavia, indipendentemente dalla quantità di aggiustamenti statistici effettuati in questi studi, non possiamo sapere se queste associazioni siano dovute a un vero nesso di causalità.
Il problema principale sono i fattori confondenti: le persone con bassi livelli di vitamina D presentano altre condizioni o malattie che portano a una frequenza più elevata di disturbi. Consideriamo un paziente con obesità, artrite e declino cognitivo; è improbabile che questa persona faccia molto esercizio al sole e potrebbe avere bassi livelli di vitamina D. Il basso livello di vitamina D è semplicemente un indicatore della cattiva salute generale.
Gli studi randomizzati controllati, unici con valenza scientifica, raccontano una storia chiara
Esistono centinaia di studi randomizzati e controllati (RCT) sulla vitamina D. I risultati si riassumono in una frase: gli integratori di vitamina D non migliorano gli esiti di salute.
Ecco un breve riassunto di alcuni studi recenti.
VITAL, un enorme RCT (con oltre 25.000 soggetti) con 5 anni di follow-up, ha confrontato gli integratori di vitamina D con il placebo e non ha rilevato differenze negli endpoint primari di cancro o eventi cardiaci. I tassi di morte per qualsiasi causa erano quasi identici. In particolare, nelle analisi per sottogruppo, gli effetti non sono cambiati in relazione ai livelli di vitamina D al basale.
Gli sperimentatori dello studio D-Health hanno assegnato in modo casuale più di 21.000 adulti alla vitamina D o al placebo e dopo 5,7 anni di follow-up non hanno riportato differenze nell'endpoint primario della mortalità generale. Non ci sono state differenze nemmeno nella mortalità per malattie cardiovascolari.
Poi ci sono gli studi randomizzati mendeliani, che alcuni hanno definito l'RCT della natura. Questi studi sfruttano il fatto che alcune persone nascono con variazioni genetiche che predispongono a bassi livelli di vitamina D. Più di 60 studi di randomizzazione mendeliana hanno valutato le conseguenze di livelli geneticamente ridotti di vitamina D per tutta la vita e su vari esiti; la maggior parte di questi ha riscontrato effetti nulli.
Infine ci sono le metanalisi e le revisioni sistematiche. Mi è piaciuta molto la conclusione di questa rassegna di revisioni sistematiche del BMJ (la sottolineatura è mia):
"Nonostante alcune centinaia di revisioni sistematiche e metanalisi, non esistono prove altamente convincenti di un chiaro ruolo della vitamina D per nessun risultato, ma sono probabili associazioni con una selezione di risultati".
Il fallimento della persuasione
Il mio progetto iniziale era quello di enfatizzare la potenza degli RCT. Nonostante le forti associazioni tra bassi livelli di vitamina D ed esiti sfavorevoli, gli studi non mostrano alcun beneficio in relazione al trattamento. Questo suggerisce fortemente (o quasi) che i bassi livelli di vitamina D sono simili ai complessi ventricolari prematuri dopo un infarto del miocardio: un marcatore di rischio ma non un obiettivo per la terapia.
Ora però, a mio avviso, il problema più importante è perché gli scienziati, i finanziatori delle ricerche, i medici e i pazienti non si lasciano convincere da prove sostanziali. Ogni giorno in ambulatorio vedo pazienti che assumono integratori di vitamina D; le riviste continuano a pubblicare studi sulla vitamina D. I sostenitori della vitamina D rimangono convinti. E ultimamente c'è un'attenzione esagerata e la speranza che la vitamina D mitighi l'infezione da SARS-CoV2, basata solo su dati osservazionali.
Si potrebbe obiettare a questo punto che la vitamina D è naturale e relativamente innocua, quindi chi se ne importa?
Vi propongo tre obiezioni: il problema dei costi, la distrazione da cause vere di malattia e il pericolo insidioso di una scarsa capacità di valutazione critica. Se si sprecano soldi per la ricerca sulla vitamina D, ce ne sono meno a disposizione per studiare altre questioni importanti. Se un paziente è distratto dai bassi livelli di vitamina D, può prestare meno attenzione al suo alto indice di massa corporea o all'ipertensione. Per quanto riguarda la valutazione critica, la fiducia nella medicina richiede che i medici siano competenti nel valutare con obiettività. E di questi tempi, cosa c'è di più importante della fiducia nei professionisti della medicina?
Una delle ragioni principali del fallimento delle prove scientifiche nel persuadere gli operatori sanitari e gli scienziati è lo spin, ovvero un linguaggio che distrae dall'endpoint primario. Ecco due esempi (tra i tanti).
Una metanalisi di 50 studi sulla vitamina D si proponeva di studiare la mortalità. Gli autori non hanno trovato differenze significative in quell'endpoint primario. Ma la seconda frase della loro conclusione era che gli integratori di vitamina D riducevano il rischio di morte per cancro del 15%. Si tratta di un endpoint secondario in uno studio con endpoint primario non significativo. Questo è uno spin. Questa metanalisi è stata completata prima che lo studio australiano D-Health scoprisse che i decessi per cancro erano più alti del 15% nel braccio della vitamina D, una differenza che non ha raggiunto la significatività statistica.
L'esempio seguente è ancora peggiore: gli autori dello studio VITAL, che hanno dimostrato che gli integratori di vitamina D non avevano alcun effetto sull'endpoint primario di cancro invasivo o di malattie cardiovascolari, hanno pubblicato un'analisi secondaria dello studio che esaminava un endpoint diverso. Si tratta dell'incidenza composita di cancro invasivo totale metastatico e fatale. Hanno riportato un tasso inferiore dello 0,4% per il gruppo della vitamina D, una differenza che ha raggiunto a malapena la significatività statistica con un valore P di 0,04.
Ma tutti conoscono i pericoli di rianalizzare i dati con un nuovo endpoint dopo averli già visti. Inoltre, anche se si trattasse di un'analisi post hoc ragionevole, i risultati non sono né clinicamente significativi né statisticamente solidi. Eppure il documento, fatalmente difettoso, è stato visualizzato 60.000 volte e ripreso da 48 testate giornalistiche.
Un altro modo per distrarre l'attenzione dai risultati primari non significativi è quello di fare puntare il dito a dettagli delle sperimentazioni. Per esempio, la dose di vitamina D non era abbastanza alta. Questo potrebbe convincermi se ci fossero uno o due studi sulla vitamina D, ma ci sono centinaia di studi e metanalisi e i loro risultati sono costantemente nulli.
Conclusione: No, non è senza speranza
Un nichilista sosterrebbe che combattere lo spin è inutile. Direbbe che non si possono combattere gli incentivi e i modelli commerciali. La struttura degli incentivi alla pubblicazione è forte e le riviste e i media sanno che gli studi sulla vitamina D attirano l'attenzione, che è la loro moneta corrente.
Non sono un nichilista e credo fermamente che dobbiamo continuare a insegnare la valutazione critica e l'alfabetizzazione statistica.
Di fatto, mi azzardo a ipotizzare che decenni di scarsa valutazione critica da parte della professione medica abbiano favorito speranze smisurate e creato regole errate.
Immaginate un mondo controfattuale in cui i medici hanno insegnato alla società che il corpo umano non è un motore che può essere riparato aggiustando una parte (per esempio, il livello di vitamina D), che i "proiettili magici" (come l'insulina) sono rari, che la maggior parte dei trattamenti fallisce o che non ci si può basare sugli studi di associazione per dimostrare l'efficacia.
In questo mondo, le persone sarebbero immuni da spin ed eccesso di speranza.
La norma sarebbe che non sono le pillole, gli integratori e le procedure a garantire una buona salute. Ciò che garantisce la salute è un amalgama di fortuna, abitudini sane e molto tempo trascorso all'aperto a giocare al sole.
John Mandrola, autore di questo articolo originariamente pubblicato su Medscape.com, pratica l'elettrofisiologia cardiaca a Louisville, nel Kentucky, ed è scrittore e podcaster per Medscape. Ha un approccio conservatore alla pratica medica. Partecipa alla ricerca clinica e scrive spesso sullo stato delle evidenze mediche.